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Aug 10, 2023

Variantes de SLCO1B1 e inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (Enalapril)

Informes científicos volumen 5,

Informes científicos volumen 5, Número de artículo: 17253 (2015) Citar este artículo

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Las observaciones clínicas sugieren que la incidencia de tos en los chinos que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina es mucho mayor que en otros grupos raciales. La tos es la reacción adversa más frecuente del enalapril. Investigamos si los polimorfismos genéticos SLCO1B1, previamente informados como determinantes importantes de la variabilidad interindividual en la farmacocinética de enalapril, están asociados con la tos inducida por enalapril. Una cohorte de 450 pacientes con hipertensión esencial que tomaban 10 mg de maleato de enalapril fueron genotipados para las variantes funcionales SLCO1B1, 388A > G (Asn130Asp, rs2306283) y 521T > C (Val174Ala, rs4149056). El criterio principal de valoración fue la tos, que se registró cuando a los participantes les molestaba la tos y los síntomas respiratorios durante el tratamiento con enalapril sin una causa identificable. El alelo SLCO1B1 521C confirió un riesgo relativo 2 veces mayor de tos inducida por enalapril (intervalo de confianza [IC] del 95 % = 1,34–3,04, P = 6,2 × 10−4) y el análisis de haplotipos sugirió que el riesgo relativo de tos era 6,94 veces ( IC del 95 % = 1,30–37,07, P = 0,020) en portadores SLCO1B1*15/*15. Además, hubo pruebas sólidas de un efecto de la dosis del gen (porcentaje con tos en aquellos con 0, 1 o 2 copias del alelo 521C: 28,2 %, 42,5 % y 71,4 %, tendencia P = 6,6 × 10−4). Nuestro estudio destaca, por primera vez, que las variantes SLCO1B1 están fuertemente asociadas con un mayor riesgo de tos inducida por enalapril. Los hallazgos serán útiles para proporcionar marcadores farmacogenéticos para el tratamiento con enalapril.

La hipertensión es la enfermedad más común que se observa en la atención primaria y conduce a accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, insuficiencia renal e incluso la muerte si no se trata adecuadamente1. El control de la hipertensión puede mejorarse aumentando la concienciación y mejorando el tratamiento de la hipertensión2. Enalapril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión primaria, la insuficiencia cardíaca, la disfunción ventricular izquierda y la insuficiencia renal crónica. La farmacogenética, como componente importante de la medicina personalizada o de precisión, investiga las variantes genéticas que determinan la respuesta a los medicamentos para mejorar la eficacia de los medicamentos y prevenir las reacciones adversas a los medicamentos3,4. Numerosos polimorfismos genéticos comunes sobre la eficacia y seguridad del tratamiento de la hipertensión han sido identificados por el enfoque farmacogenético o farmacogenómico5,6,7,8,9,10.

Las reacciones adversas comunes de los inhibidores de la ECA incluyen tos, aumento de la creatinina sérica, dolor de cabeza, mareos, erupción cutánea y otros. La tos es el efecto secundario más común de los inhibidores de la ECA y puede ocurrir dentro de las horas posteriores a la primera dosis del medicamento11,12. La incidencia informada de tos en pacientes a los que se les recetan inhibidores de la ECA varía desde el 5 % (oeste) hasta el 50 % o más (chino). Varios factores que contribuyen a la diferente incidencia de tos incluyen el tamaño de la muestra, la duración del seguimiento, la cohorte de pacientes inscritos, los diferentes inhibidores de la ECA13,14,15. Las diferencias raciales afectan la aparición de tos inducida por inhibidores de la ECA. Se ha informado una mayor incidencia de tos en chinos, en comparación con los caucásicos16,17. Hasta la fecha, una variedad de estudios han investigado la asociación de polimorfismos genéticos candidatos con la tos inducida por los inhibidores de la ECA, pero no se confirmó que ningún gen predispusiera fuertemente a la tos inducida por los inhibidores de la ECA18,19,20,21. Queda por determinar la base genética de la tos inducida por inhibidores de la ECA.

El gen 1B1 (SLCO1B1) del transportador de aniones orgánicos transportador de solutos codifica un transportador de ácidos biliares independiente del sodio, la proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP1B1). OATP1B1 se expresa específicamente en la membrana basolateral de los hepatocitos y participa en la eliminación hepática de muchos fármacos, incluidas las estatinas22,23,24, los agentes antidiabéticos (repaglinida y nateglinida)25,26, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (valsartán y olmesartán)27,28 e inhibidores de la ECA (enalapril y temocapril)29. En el gen SLCO1B1 se han identificado un total de 190 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes con una frecuencia de alelo menor superior al 5 %. Entre estos, se ha demostrado que dos SNP no sinónimos que ocurren comúnmente (521T > C, Val174Ala, rs4149056 y 388A > G, Asn130Asp, rs2306283) causan una alteración en la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de los sustratos de OATP1B1 en nuestros estudios previos23,25. Además, se informó que las variantes genéticas SLCO1B1 son un determinante importante de la farmacocinética de enalapril en la población de hombres chinos en un estudio reciente31. Sin embargo, no existen estudios centrados en la asociación entre las variantes funcionales de SLCO1B1 y la tos inducida por inhibidores de la ECA.

Por lo tanto, en el presente estudio, nos propusimos investigar si las dos variantes genéticas SLCO1B1 comunes (521T > C y 388A > G) que anteriormente se informó que tienen efectos vitales sobre la función de la actividad de transporte son determinantes farmacogenéticos de la aparición de tos en pacientes esenciales. pacientes hipertensos tratados con enalapril en China.

Un total de 450 sujetos recibieron el inhibidor de la ECA enalapril. La tos inducida por enalapril ocurrió en ciento cuarenta y cuatro pacientes y estos sujetos se definieron como tosores (144), mientras que los otros sin tos inducida por enalapril se clasificaron como controles (306). Las características demográficas y clínicas de toda la cohorte y de aquellos con y sin tos inducida por enalapril se resumen en la Tabla 1. De estas características, el sexo y el tabaquismo fueron significativamente diferentes entre los grupos con o sin tos inducida por enalapril, con una mayor porcentaje de sujetos femeninos (P = 0,006), pero menor porcentaje de sujetos fumadores en los toseros (P = 0,038). No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos para otras características demográficas y clínicas.

Las distribuciones de genotipos de los polimorfismos SLCO1B1 388A > G y 521T > C entre los tosores y los controles se muestran en la Tabla 2. Las dos variantes se genotiparon con éxito en el 98,2 % (388A > G) y el 98,9 % (521T > C) de los participantes. Los dos SNP de SLCO1B1 se ajustaron al equilibrio de Hardy-Weinberg (P = 0,096 para 388A > G y P = 0,842 para 521T > C).

Descubrimos que la distribución de alelos de la variante 521T > C entre los que tosían y los controles era estadísticamente diferente (17,6 % frente a 9,6 %, P = 6,2 × 10−4). La frecuencia de los genotipos combinados de TC/CC fue significativamente mayor entre los que tenían tos que en los controles (31,7 % frente a 18,5 %, P = 0,002). Además, se realizó una regresión logística para evaluar las asociaciones entre los genotipos SLCO1B1 y el riesgo de tos inducida por enalapril. Como se muestra en la Tabla 2, en comparación con el genotipo TT, el genotipo TC tuvo un riesgo notablemente mayor de tos inducida por enalapril (OR ajustado = 1,92, intervalo de confianza (IC) del 95 % = 1,19–3,09, P = 0,007) y el 521CC genotipo confirió un riesgo casi 6 veces mayor de tos inducida por enalapril (OR crudo = 6,37, IC del 95 % = 1,22–33,37; OR ajustado = 5,67, IC del 95 % = 1,07–30,16). Por el contrario, no encontramos ninguna asociación significativa entre el polimorfismo 388A > G y el riesgo de tos inducida por enalapril (P > 0,05). Cuando se utilizaron como referencia los homocigotos AA 388A > G, el OR ajustado (IC del 95 %) para los portadores de los alelos AG, GG y G (AG/GG) fue de 0,67 (0,32–1,42), 0,65 (0,32–1,34) y 0,66 (0,33–1,34), respectivamente. Como se observó un efecto significativo del sexo sobre el riesgo de tos inducida por enalapril, analizamos más a fondo la asociación de los genotipos SLCO1B1 por separado por sexo (Tabla 3). Encontramos que la asociación entre los genotipos SLCO1B1 388A > G y la tos inducida por enalapril no fue significativa ni en hombres ni en mujeres. Para los genotipos SLCO1B1 521T > C, en pacientes masculinos, el riesgo de tos inducida por enalapril en los portadores del alelo SLCO1B1 521C fue mayor en comparación con los portadores del genotipo TT, con significación marginal (OR = 2,06, IC del 95 % = 0,92–4,62, P = 0,065), mientras que las pacientes femeninas seguían estando fuertemente asociadas con la distribución de genotipos SLCO1B1 521T > C (OR = 2,04, IC del 95 % = 1,16–3,60, P = 0,012).

Un estudio anterior indicó que había un efecto de la dosis del gen en la asociación entre el alelo SLCO1B1 521T > C y los efectos secundarios inducidos por las estatinas32. Por lo tanto, buscamos encontrar una asociación similar de SLCO1B1 521T > C con la tos inducida por enalapril. En el estudio actual, se encontraron pruebas sólidas de un efecto de la dosis del gen: el porcentaje de personas con tos aumentó con el número creciente del alelo de riesgo SLCO1B1 521T > C. Para los no portadores del alelo SLCO1B1 521C (n = 344), portadores de un alelo 521C (n = 94) y portadores de dos alelos 521C (n = 7) las proporciones con tos fueron del 28,2 %, 42,5 % y 71,4 % respectivamente (tendencia P = 6.6 × 10−4) (Fig. 1).

Efectos de dosis génica (SLCO1B1 521T > C) en la tos inducida por enalapril.

En el eje X se presentan los tres genotipos SLCO1B1 521T > C (TT, TC, CC). En el eje Y, la incidencia de tos inducida por enalapril se presenta como porcentajes (%). IC: intervalo de confianza; O, razón de probabilidades

El análisis de desequilibrio de ligamiento mostró que los dos SNP estaban en fuerte desequilibrio de ligamiento, con un D-primo de 0.999 (r2 = 0.049) para SLCO1B1 388 A > G y 521 T > C, en nuestra población.

En nuestro estudio se observaron tres haplotipos, SLCO1B1*1a (388A y 521T), SLCO1B1*1b (388G y T), SLCO1B1*15 (388G y 521C). No se observó el haplotipo SLCO1B1*5 (388A y 521C), lo que significaba que los alelos 388A y 521C estaban en perfecto desequilibrio de ligamiento. Las frecuencias de los tres haplotipos (*1b, *1a y *15) en la población actual fueron 61,4, 26,3 y 12,3%, respectivamente. Las distribuciones de haplotipos entre los grupos de tos inducida por enalapril y de control se muestran en la Tabla 4. La frecuencia general de haplotipos fue estadísticamente diferente entre los que tosían y los controles (P global = 0,001). Las frecuencias de *1a, *1b y *15 fueron 27,8, 54,6 y 17,6% en toseros y 25,5, 64,7 y 9,8% en controles. El haplotipo de riesgo común, *15 (388G y 521C), fue marcadamente mayor en el grupo de tos (17,6%) que en el grupo control (9,8%) (p < 0,001), mientras que el haplotipo *1b (388G y 521T) tuvo una frecuencia fue significativamente más bajo en los que tenían tos (54,6%) que en el grupo de controles (64,7%) (P = 0,004). El análisis de pares de haplotipos sugirió que el riesgo de tos inducida por enalapril fue significativamente mayor en los pacientes que portaban los pares de haplotipos *1b/*15, *1a/*15 o *15/*15 que en los pacientes con el genotipo de referencia *1b/*1b (OR = 1,94, IC del 95 % = 1,08–3,51, P = 0,026; OR = 2,38, IC del 95 % = 1,03–5,53, P = 0,040; OR = 6,94, IC del 95 % = 1,30–37,07, P = 0,020, respectivamente ). El análisis de grupos de haplotipos indicó que los sujetos que albergaban el haplotipo *15 (*1b/*15, *1a/*15, *15/*15) tenían un riesgo significativamente mayor de tos inducida por enalapril, en comparación con otros haplotipos (*1a/* 1b, *1a/*1a, *1b/*1b) (OR = 1,99, IC del 95 % = 1,26–3,14, P = 0,003). Se determinó adicionalmente el efecto del sexo sobre la relación entre los haplotipos SLCO1B1 y la tos inducida por enalapril (Tabla 4). En mujeres, el haplotipo de riesgo común, *15 (388G y 521C), fue significativamente mayor en el grupo de tos (18,0%) que en el grupo control (9,5%) (P = 0,004) el haplotipo *1b (388G y 521T ) la frecuencia fue significativamente menor en los que tosían (54,9 %) que en el grupo de controles (65,2 %) (P = 0,015), mientras que no hay una diferencia marcada en los pacientes masculinos. Además, las mujeres con el haplotipo *15 (*1b/*15, *1a/*15, *15/*15) tenían un riesgo significativamente mayor de tos inducida por enalapril, en comparación con otros haplotipos (*1a/*1b , *1a/*1a, *1b/*1b) (OR = 2,00, IC del 95 % = 1,14–3,53, P = 0,016), mientras que los hallazgos en pacientes masculinos fueron marginalmente significativos (OR = 2,04, IC del 95 % = 0,92 –4,56, P = 0,078).

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que analiza la participación de la proteína de transporte OATP1B1 en la aparición de tos inducida por inhibidores de la ECA. En este gran estudio de farmacogenética, proporcionamos pruebas convincentes de que la variante genética funcional SLCO1B1 (521T > C; Val174Ala) altera sustancialmente el riesgo de tos inducida por enalapril en la población china desde la perspectiva de la farmacocinética de enalapril. Los resultados indican que el riesgo de tos inducida por enalapril en portadores heterocigotos CT y homocigotos CC es casi 2 y 6 veces mayor en comparación con los portadores TT de tipo salvaje. Además, existe una fuerte evidencia de un efecto de la dosis del gen con la asociación entre el polimorfismo 521T > C y la tos. Sin embargo, el SNP 388A > G no se asocia significativamente con la tos inducida por enalapril. Los resultados del análisis de haplotipos sugieren que el haplotipo SLCO1B1 *15 (388G y 521C) puede ser un factor de riesgo para la tos inducida por enalapril.

El polimorfismo SLCO1B1 521T > C parecía consistentemente funcional, pero los resultados con respecto a los efectos funcionales in vitro de la variante 388A > G, que puede hacer que la actividad de transporte aumente, disminuya o no cambie, fueron contradictorios33. En China, se informó que la variante 521T > C es un determinante importante de la farmacocinética de enalapril, mientras que no se encontró un efecto significativo en la farmacocinética de enalapril para el polimorfismo 388A > G31. De acuerdo con los efectos farmacocinéticos, nuestro hallazgo mostró que solo la variante SLCO1B1 521T > C se asoció significativamente con la tos inducida por enalapril.

Sobre la base de los dos SNP, en nuestro estudio se construyen tres haplotipos, SLCO1B1*1a, SLCO1B1*1b y SLCO1B1*15. Los efectos funcionales del haplotipo SLCO1B1*15 están bien documentados y se asocian con una menor captación hepática y un aumento de las concentraciones plasmáticas de sus sustratos, como pitavastatina, irinotecán y otros.34,35 En los participantes chinos, hubo una diferencia significativa en la concentración plasmática de enalapril entre *15 portadores y *15 no portadores después de dosis orales únicas o múltiples de enalapril (10 mg al día). Lo que es más importante, el índice de acumulación de enalaprilato en *15 portadores también fue notablemente más alto que en *15 no portadores tratados con enalapril 10 mg/d durante 7 días31. De acuerdo con estos resultados, nuestros hallazgos del análisis de haplotipos mostraron que el riesgo de tos inducida por enalapril era 2 veces mayor en pacientes que portaban los pares de haplotipos *1b/*15 o *1a/*15 y el riesgo de tos inducida por enalapril ser casi 7 veces mayor en pacientes que portan los pares de haplotipos *15/*15 que en los pacientes con el haplotipo de referencia *1b/*1b. La frecuencia de los haplotipos SLCO1B1 parece depender de la población étnica30,36,37. La frecuencia del haplotipo SLCO1B1*15 fue del 12,3 % en nuestro estudio actual, similar a la de los asiáticos, pero mayor que la de los caucásicos (2,4 %)36. Por lo tanto, las diferentes frecuencias de los haplotipos SLCO1B1 pueden explicar la diferente incidencia de tos inducida por enalapril en diferentes poblaciones raciales.

La tos inducida por los inhibidores de la ECA se informó hace décadas, pero aún se desconocen los mecanismos exactos del efecto secundario. Se identificaron varias características clínicas de riesgo para la tos inducida por inhibidores de la ECA, como el sexo femenino, el origen chino y el hábito de fumar12,16,17,21,38. Nuestros hallazgos de las características clínicas están en perfecto acuerdo con el impacto bien establecido del sexo femenino y el tabaquismo en el riesgo de tos inducida por inhibidores de la ECA. Esta influencia puede deberse a una sensibilidad del reflejo de la tos más sensible en mujeres y no fumadores39,40,41, pero el mecanismo preciso aún debe dilucidarse en estudios futuros. Los datos anteriores sugieren claramente que la tos inducida por los inhibidores de la ECA es un efecto de clase, pero la aparición de tos entre los inhibidores de la ECA es significativamente diferente. La incidencia de tos inducida por enalapri es relativamente mayor que la tos inducida por imidapril o perindopril13,14. Uno de los puntos fuertes del estudio farmacogenético actual es que nos centramos en la tos inducida por enalapril y puede eliminar la heterogeneidad de la tos inducida por diferentes inhibidores de la ECA.

En informes anteriores, se demostró que las variantes genéticas SLCO1B1 son relevantes para la respuesta a los fármacos transportados por OATP1B1, como la miopatía inducida por estatinas, las toxicidades inducidas por irinotecán, la depuración de metotrexato42,43,44,45,46,47,48. La importancia clínica de la farmacogenética de SLCO1B1 se ejemplificó mejor por su impacto en la terapia con simvastatina. La FDA recomienda que los pacientes que portan el alelo C en SLCO1B1 521T > C reciban una dosis más baja (40 mg diarios) porque el riesgo de miopatía aumenta en estos individuos. Si no se logra la eficacia óptima con una dosis más baja, se debe considerar un agente alternativo. Nuestro estudio de farmacogenómica sobre la asociación entre los polimorfismos genéticos de SLCO1B1 y la tos inducida por el inhibidor de la ECA enalapril puede agregar un nuevo potencial para la implementación de la farmacogenética de SLCO1B1 en la práctica clínica.

Existen varias limitaciones en nuestro estudio. En primer lugar, los nuevos hallazgos deben replicarse en poblaciones externas, teniendo en cuenta que la incidencia de tos y la frecuencia de variaciones en SLCO1B1 difieren entre grupos étnicos. Además, se necesita más investigación para determinar si las diferentes frecuencias de las variantes de SLCO1B1 explican la prevalencia de la tos en poblaciones dispares. En segundo lugar, es poco probable que estos resultados se apliquen a otros inhibidores de la ECA porque los sustratos (inhibidores de la ECA) de OATP1B1 están restringidos a enalapril y temocapril27,29,31. Se necesitan más estudios para la asociación entre SLCO1B1 y otros inhibidores de la ECA. En tercer lugar, la duración del seguimiento del estudio fue de solo dos semanas. Sin embargo, en el estudio actual, la aparición de tos inducida por enalapril (32 %) está de acuerdo con un informe anterior (37,8 %) de un estudio prospectivo con una duración de seguimiento de ocho semanas en pacientes chinos Han con hipertensión49. Por último, pero no menos importante, no se midieron las concentraciones plasmáticas de enalapril. Se necesita un análisis en profundidad de las relaciones entre las variantes de SLCO1B1 y las concentraciones plasmáticas de enalapril en los pacientes. Los hallazgos actuales se verían reforzados por la inclusión de las concentraciones de enalapril incluso si el estado funcional de OATP1B1 afectara la farmacocinética de enalapril en un estudio anterior30.

En resumen, nuestros hallazgos proponen que las variantes genéticas comunes en SLCO1B1 pueden servir como un nuevo biomarcador farmacogenético para la tos inducida por enalapril en pacientes hipertensos esenciales chinos porque el polimorfismo SLCO1B1 521T > C se asoció con un mayor riesgo de tos inducida por enalapril. En el futuro, si se confirma, el genotipado de las variantes SLCO1B1 puede ser útil para lograr los beneficios del tratamiento con enalapril de manera más efectiva y segura. La asociación entre los polimorfismos genéticos SLCO1B1 y la tos inducida por enalapril puede deberse al mecanismo PK, que finalmente controla los niveles plasmáticos de enalapril.

El protocolo del estudio se llevó a cabo de acuerdo con los Principios de la Declaración de Helsinki. Se otorgó aprobación ética para el protocolo de estudio del Comité de Ética del Instituto de Farmacología Clínica, Universidad Central del Sur. El número de registro (ChiCTR-OCH-12002611) y el protocolo del ensayo se validaron en el Registro de Ensayos Clínicos de China. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente participante. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: sujetos de origen chino Han, hombres o mujeres, una presión arterial sistólica (PAS) de 140 mm Hg o más y/o una presión arterial diastólica (PAD) de 90 mm Hg o más. Los sujetos elegibles a los que se les recetó enalapril fueron entrevistados por el mismo entrevistador después de un período de terapia de 2 semanas. La información clínica básica de los participantes, como sexo, edad, relación cintura/cadera (WHR), índice de masa corporal (IMC), SBP, DBP, tabaquismo, consumo de etanol y resultados de laboratorio clínico de rutina et al. Ha sido grabado. También se recogieron efectos secundarios como tos, mareos, erupción cutánea, calambres musculares, síntomas gastrointestinales no específicos, creatinina elevada y angioedema. Los participantes y el entrevistador no sabían qué síntoma era el foco, por lo que la entrevista permaneció imparcial. La tos inducida por enalapril se registró cuando los sujetos presentaban tos y síntomas respiratorios durante la terapia de dos semanas con enalapril sin una causa identificable. La tos causada por otras condiciones (infección respiratoria aguda u otras enfermedades respiratorias) o medicamentos diferentes al enalapril no se consideró como tos inducida por enalapril.

Se recogieron muestras de sangre de todos los sujetos del estudio en un tubo estéril que contenía EDTA y se extrajo ADN genómico de leucocitos de sangre periférica. Las muestras de ADN se almacenaron a -80 °C hasta el genotipado. Todos los individuos incluidos en el presente estudio fueron genotipados para las dos variantes no sinónimas SLCO1B1 c.521T > C y SLCO1B1 c.388A > G utilizando la espectrometría de masas de tiempo de vuelo de desorción/ionización láser asistida por matriz (MALDI-TOF MS ) y el sistema Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, EE. UU.). El genotipado se determinó sin conocimiento del estado de control/tos de los sujetos. La precisión de los datos de genotipado de dos SNP se validó mediante la secuenciación dirigida de productos de PCR de muestras aleatorias enmascaradas del 5 % de los pacientes.

Las variables demográficas y clínicas entre los grupos de tos y control se analizaron utilizando SPSS v.19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). La prueba t de Student cuando las variables tenían una distribución normal o la prueba U de Mann-Whitney cuando las variables se desviaban de la distribución normal se utilizó para evaluar las variables numéricas, mientras que la prueba de chi-cuadrado se utilizó para las variables categóricas entre los dos grupos. Se probó la distribución del genotipo de los polimorfismos para determinar la desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg utilizando la prueba de bondad de ajuste chi-cuadrado con un grado de libertad. La estimación del desequilibrio de ligamiento (LD) por pares y la reconstrucción de haplotipos se realizaron en SHEsis (http://analysis2.bio-x.cn/myAnalysis.php)50,51. También se utilizó la prueba de chi-cuadrado para comparar las discrepancias de frecuencia de alelos y genotipos entre tosores y controles. La asociación de polimorfismos SLCO1B1 con tos inducida por enalapril se analizó más a fondo utilizando un modelo de regresión logística incondicional. Se calcularon los odds ratios (OR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95%. Un valor de p bilateral inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Cómo citar este artículo: Luo, J.-Q. et al. Variantes SLCO1B1 e Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina (Enalapril) -Tos Inducida: un Estudio Farmacogenético. ciencia Rep. 5, 17253; doi: 10.1038/srep17253 (2015).

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Esta investigación fue apoyada por subvenciones del Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de Alta Tecnología de China, Proyecto "863" (No. 2012AA02A517, 2012AA02A518), Fundación Científica Nacional de China (No. 81522048, 81573511, 81273595, 81302850), Innovación Provincial de Hunan Fundación para el Posgrado (No. CX2014B100).

Departamento de Farmacología Clínica, Hospital Xiangya, Universidad Central del Sur, Changsha, 410008, PR China

Jian-Quan Luo, Fa-Zhong He, Zhen-Min Wang, Mou-Ze Liu, Qing Li, Xiao-Ping Chen, Zhao-Qian Liu, Hong-Hao Zhou y Wei Zhang

Instituto de Farmacología Clínica, Universidad Central del Sur, Laboratorio Clave de Farmacogenética de Hunan, Changsha, 410078, PR China

Jian-Quan Luo, Fa-Zhong He, Zhen-Min Wang, Mou-Ze Liu, Qing Li, Xiao-Ping Chen, Zhao-Qian Liu, Hong-Hao Zhou y Wei Zhang

Centro de innovación de cooperación de la provincia de Hunan para el estudio de nuevos fármacos de diana molecular, Hengyang, 421001, República Popular China

Jian-Quan Luo, Fa-Zhong He, Zhen-Min Wang, Mou-Ze Liu, Qing Li, Xiao-Ping Chen, Zhao-Qian Liu, Hong-Hao Zhou y Wei Zhang

Departamento de Cardiología, Hospital Popular, Universidad de Pekín, Beijing, 100044, PR China

Ning-Ling Sun y Lu-Yan Wang

Escuela de Administración de la Salud, Universidad Médica de Anhui, Hefei, 230032, PR China

Gen Fu Tang

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JQL y WZ escribieron el manuscrito. JQL y WZ concibieron y diseñaron la investigación. JQL, FZH, ZMW, NLS, LYW, GFT, MZL, WZ realizaron la investigación. JQL, FZH, ZMW, NLS, LYW, GFT, MZL y WZ analizaron los resultados. JQL, QL, XPC, ZQL, HHZ y WZ contribuyeron con nuevos reactivos/herramientas analíticas.

Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

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Reimpresiones y permisos

Luo, JQ., He, FZ., Wang, ZM. et al. Variantes SLCO1B1 e Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina (Enalapril) -Tos Inducida: un Estudio Farmacogenético. Informe científico 5, 17253 (2015). https://doi.org/10.1038/srep17253

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Recibido: 06 Septiembre 2015

Aceptado: 26 de octubre de 2015

Publicado: 26 noviembre 2015

DOI: https://doi.org/10.1038/srep17253

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