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Apr 30, 2023

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Informes científicos volumen 13,

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8890 (2023) Citar este artículo

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En este artículo, se investigó la dinámica molecular en diferentes condiciones termodinámicas del ingrediente farmacéutico activo con enlace de hidrógeno (enlace H)—ticagrelor (TICA). Extensos estudios dieléctricos de alta presión (HP) revelaron una sorprendente alta sensibilidad de la relajación estructural (α) a la compresión. También demostraron que, inesperadamente, la forma del pico α permanece invariable en varias condiciones de temperatura (T) y presión (p) en un tiempo de relajación α constante. Otras mediciones infrarrojas en los vidrios ordinarios y densificados a presión del compuesto examinado indicaron que el patrón de enlaces de hidrógeno en TICA no cambia con las condiciones experimentales aplicadas. Tal comportamiento contrastaba con el observado recientemente para ritonavir (donde la organización de los enlaces de hidrógeno variaba a p alto) y explicaba la falta de cambios en el ancho de la dispersión α con la compresión. Además, las mediciones dieléctricas de HP realizadas en el estado vítreo de TICA revelaron la alta sensibilidad de la relajación secundaria lenta (β) (tipo Johari-Goldstein) a la presión y el cumplimiento de la superposición isócrona de los tiempos de relajación α y JG-β. Además, se encontró que la entropía de activación para el proceso β, estimada a partir de la ecuación de Eyring (un valor positivo alto a 0,1 MPa) aumenta ligeramente con la compresión. Sugerimos que la razón de ello son probablemente las pequeñas variaciones conformacionales de las moléculas TICA a niveles elevados de p.

Los materiales formadores de vidrio han sido objeto de una intensa investigación en las últimas décadas1,2,3,4. Se presta especial atención a la comprensión molecular del proceso de vitrificación y los fenómenos que ocurren en las proximidades de la transición vítrea. Cabe mencionar que los estudios intensivos realizados sobre diversos tipos de formadores de vidrio, es decir, polímeros, compuestos orgánicos e inorgánicos de bajo peso molecular (BPM), líquidos iónicos, etc.5,6,7,8,9, han reveló dos rasgos característicos de estos sistemas. El primero es el continuo y rápido aumento del tiempo de relajación estructural (τα) desde valores del orden de los picosegundos (típicos de los líquidos) hasta cientos de segundos cercanos a la temperatura de transición vítrea (Tg), mientras que el segundo es un no -carácter exponencial (en el dominio del tiempo) o no Debye (en el dominio de la frecuencia) de la función de relajación. Cabe mencionar que, de acuerdo con los datos de la literatura, el ancho de la dispersión α cercana a la Tg (reflejada en el exponente estirado de la función de Kohlrausch-Williams-Watts (KWW), βKWW) se considera como una característica inherente de líquidos sobreenfriados o la medida de la heterogeneidad en los sistemas investigados4. Así, con respecto a esta reivindicación, la función de relajación de respuesta de los materiales en la proximidad de la Tg consiste en la serie de relajaciones de Debye caracterizadas por diferentes velocidades de relajación. Recientemente, se ha dado un importante paso adelante en la comprensión de la forma asimétrica del proceso estructural (α) en líquidos sobreenfriados. En la referencia 10, se demostró que la polaridad de las moléculas es un parámetro clave que puede tener un fuerte impacto en la amplitud del modo α. Los autores analizaron más de 180 materiales de van der Waals y concluyeron que, junto con el aumento del momento dipolar/fuerza de relajación dieléctrica, se observa el estrechamiento del pico de pérdida α. Además, el fenómeno observado se correlacionó con la anarmonía del pozo de potencial que describe las interacciones intermoleculares en los sistemas examinados. Teniendo esto en cuenta, sería valioso confrontar esta suposición con investigaciones de alta presión que inducen una fuerte densificación de la muestra y, en consecuencia, cambian la forma y la profundidad del pozo de potencial. Curiosamente, la gran mayoría de los datos recopilados para los sistemas puramente de van der Waals indicaron que el ancho de la dispersión α se rige únicamente por los tiempos de relajación y permanece sin cambios independientemente de las diferentes condiciones termodinámicas4,11,12,13,14,15, dieciséis. Esto significa el cumplimiento de la regla muy importante llamada superposición de temperatura-presión (TPS)11. Sin embargo, hay algunas sustancias que tienen unidades de sililo/acetilo en sus estructuras químicas, para las cuales no se cumple la regla anterior. Aquí, se pueden mencionar brevemente los compuestos no asociados de LMW, como tris (dimetilsiloxi) fenilsilano (TDMSPS) 17, octa (trimetil) sililo y octaacetil trehalosa (silTRE y acTRE) 18, donde el estrechamiento del pico de pérdida α bajo condiciones elevadas se observa presión. Otra familia de compuestos en los que no se obedece la ley TPS son los líquidos fuertemente asociados que forman extensas redes de enlaces H, es decir, m-fluoroanilina19, polialcoholes (glicerol, xilitol, treitol)20, di-, tri-propilenglicoles21. Es importante destacar que, en estos materiales, se observa el ensanchamiento de la dispersión α con la compresión. Tal hallazgo fue explicado por los investigadores como resultado de las variaciones en la fuerza y ​​la población de los enlaces de hidrógeno (enlaces H), así como las fluctuaciones de densidad en condiciones termodinámicas extremas, lo que provoca los cambios en las estructuras físicas11. Sin embargo, resulta que hay algunos compuestos con enlaces H en los que no se observa la influencia de T y p en el ancho del pico de relajación estructural22,23,24,25. Por lo tanto, surge la pregunta de por qué en algunos compuestos que forman enlaces de hidrógeno hay un impacto pronunciado de las condiciones termodinámicas en la forma de la dispersión α, mientras que en otros no lo es. Para obtener una idea de este problema, decidimos estudiar el comportamiento de los vidrios densificados a presión hechos de dos ingredientes farmacéuticos activos (API): ticagrelor y ritonavir (para comparación). Como se puede mostrar en este artículo, el cambio en la población de enlaces H tiene, de hecho, un impacto en la variación en la forma del proceso estructural en varias condiciones de T y p.

En un primer momento, hemos realizado medidas calorimétricas para caracterizar íntegramente las propiedades térmicas del TICA. En el panel (a) de la Fig. 1, se presentan las curvas DSC registradas al calentar (10 K/min) el TICA cristalino y vítreo. Como puede verse, existe un evento endotérmico en el termograma de la muestra cristalina a Tm = 413 K, correspondiente al proceso de fusión. El enfriamiento adicional, seguido del calentamiento del TICA vitrificado, revela la presencia de un salto de capacidad de calor bien visible en Tg = 325 K \((\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.464 Jg−1 K−1), asociado con el fenómeno de transición vítrea. Debe mencionarse que se han informado valores similares del parámetro \(\Delta\) Cp (es decir, cambio en la capacidad calorífica en Tg) para otros API con enlace H, como el bisoprolol (\(\Delta \mathrm{C_p}\ ) = 0,510 Jg−1 K−1)26, posaconazol (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,480 Jg−1 K−1)27, ezetimiba (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,470 Jg−1 K−1)28, indapamida (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,490 Jg−1 K−1)28, indometacina (\(\Delta \mathrm{C_{p}}\) = 0,466 Jg−1 K−1)29 o valsartán (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,420 Jg−1 K−1)30. Tenga en cuenta que excedieron los determinados para, por ejemplo, terconazol, ketoconazol e itraconazol (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,391, 0,366, 0,260 Jg−1 K−1, respectivamente)27, así como para griseofulvina (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.272 Jg−1 K−1)31, que son sistemas típicos de van der Waals.

Termograma DSC obtenido durante el calentamiento del TICA cristalino y vitrificado a razón de 10 K/min (a). En el recuadro, se presenta la estructura química del API examinado. El panel (b) presenta espectros de pérdida dieléctrica medidos para TICA a presión ambiental en los rangos de temperatura (T) indicados.

En el siguiente paso, hemos realizado estudios de BDS de dinámica molecular en el sobreenfriado/vitrificado (vidrio ordinario, OG) de TICA a presión ambiente, en un amplio rango de T, tanto por encima como por debajo de la temperatura de transición vítrea (Tg). Los espectros de pérdida dieléctrica obtenidos de estas investigaciones se ilustran en el panel (b) de la Fig. 1. En la fase líquida sobreenfriada (T > Tg) del compuesto examinado, se pueden distinguir dos procesos característicos en los espectros. La primera es la conductividad dc, relacionada con el transporte de carga de impurezas iónicas y también, debido a la presencia de muchos grupos hidroxilo en la estructura TICA, al salto de protones. En consecuencia, la conductividad medida es el resultado de ambos tipos de efectos. A su vez, el segundo, ubicado en frecuencias más altas (f), es la relajación estructural (α) asociada con los movimientos cooperativos de todas las moléculas y responsable de la transición vítrea. Como se ilustra, ambos procesos se desplazan hacia f más baja con T decreciente. A su vez, en el estado vítreo (T < Tg), se observan dos relajaciones secundarias con amplitud pequeña (etiquetadas como β y \(\gamma\)) en los espectros de pérdida dieléctrica. .

Habiendo descrito cualitativamente los espectros dieléctricos de presión ambiental de TICA, cambiamos nuestra atención al comportamiento de este API en condiciones termodinámicas variables. Los resultados de los experimentos isobáricos e isotérmicos realizados en las condiciones termodinámicas indicadas se presentan en la Fig. 2. Los paneles (a) y (c) de esta figura muestran espectros de pérdida dieléctrica representativos medidos a p constante y varias T > Tg, mientras que los paneles (b) y (d) presentar los datos analógicos obtenidos a T constante y diferente p < pg (donde pg significa la presión de transición vítrea). Como en el caso de los datos de presión ambiental, además de la conductividad de CC, un solo pico de relajación estructural (α) es evidente en los espectros de pérdida del API estudiado a compresión elevada. Su máximo se desplaza hacia una f inferior al disminuir T o aumentar p. La etapa posterior de nuestras investigaciones fue comparar los espectros dieléctricos normalizados recopilados para TICA en diversas condiciones termodinámicas en las proximidades de la Tg, consulte el panel (a) de la Fig. 3. Debe mencionarse que la parte de conductividad de CC se restó de los espectros para visualizar mejor la forma del pico de relajación α.

Espectros de pérdida dieléctrica representativos medidos para TICA en condiciones isobáricas (paneles (a) y (c)) e isotérmicas (paneles (b) y (d)).

Una superposición de espectros de TICA (a) y RTV32 (b) recopilados en tres (dos) condiciones termodinámicas diferentes cercanas y muy por encima de la Tg. Los espectros se normalizaron con respecto al máximo de pérdida dieléctrica (ε"max). Las líneas discontinuas representan ajustes de KWW. Los paneles (c) y (d) presentan espectros FTIR medidos a 298 K para el OG, así como PDG de TICA y RTV32, respectivamente.

Como se ilustra, el ancho de la dispersión α permanece sin cambios independientemente de las combinaciones de T y p, lo que indica el cumplimiento de la regla TPS11. Esto se confirma con los resultados de ajustar los espectros normalizados a la transformada de Fourier unilateral de la función KWW (líneas discontinuas)33,34:

El valor obtenido del exponente estirado (\({\beta }_{KWW})\) fue el mismo, igual a 0,51. Este resultado es muy sorprendente si se tiene en cuenta la presencia de tres grupos O-H y uno N-H en la molécula de TICA (y, por tanto, la probabilidad de formación de fuertes enlaces de H/redes extensas de enlaces de H). En tal situación, es altamente esperado que la aplicación de T y p altos afecten la población y la fuerza de estas interacciones específicas, lo que además debería reflejarse en la variación en la función de respuesta dieléctrica, como se informó anteriormente para muchos H -sistemas ligados19,20,21,35. Por lo tanto, surge una pregunta, ¿existe una conexión directa entre el patrón de enlace H y la forma del proceso estructural, o tal vez, alternativamente, los efectos de presión y temperatura compensan (en consecuencia, hay un impacto marginal de las condiciones termodinámicas aplicadas en nuestros experimentos en la fuerza de los enlaces H)? Para verificar cuál de estas tesis es la verdadera, se deben realizar investigaciones complementarias de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) a alta p. Desafortunadamente, por el momento, no tenemos acceso a dicho equipo. Para superar estas limitaciones, decidimos realizar estudios FTIR en el vidrio densificado a presión (PDG) de TICA. En este documento, se puede mencionar que el enfoque anterior nos permite congelar la mayor densidad y estructura de la muestra comprimida y, potencialmente, obtener información valiosa sobre interacciones específicas a alta presión36. Para producir el PDG, en primer lugar, la muestra de TICA se comprimió hasta p = 400 MPa a T = 385 K. Luego, se enfrió a T = 283 K (muy por debajo de la Tg), y luego la presión fue lanzado. Justo después de la descompresión, se midió la PDG de API mediante espectroscopia FTIR para evitar cualquier efecto significativo de equilibrio/envejecimiento físico.

En el panel (c) de la Fig. 3, se presentan los espectros infrarrojos medidos a temperatura ambiente para el PDG, así como el OG de TICA. Como se ilustra, el perfil espectral correspondiente a las vibraciones de estiramiento de los grupos O–H y N–H en el vidrio densificado (PDG) permanece sin cambios con respecto al OG. Esto indica una distribución estable de los enlaces H en ambas muestras y, por lo tanto, confirma que, muy probablemente, existe un efecto compensador de la densificación y una mayor energía térmica en la fuerza de este tipo de interacciones a valores elevados de p. Como consecuencia, en condiciones isócronas (τα = const.), la forma del proceso estructural permanece sin cambios. Aquí, uno puede referirse a nuestro artículo reciente, donde se aplicó una metodología similar para comprender un estrechamiento peculiar del ancho del proceso estructural en ritonavir (RTV) a alta compresión32. En el panel (d) de la Fig. 3, se muestran los espectros infrarrojos de OG y PDG de esta sustancia activa. Como puede verse, el perfil espectral de las bandas de vibración de estiramiento O-H y N-H varía significativamente debido a la compresión. Los cambios observados indican el aumento de la población de los enlaces H más débiles en el PDG. Este fenómeno se reflejó en la variación de la forma del proceso estructural (su estrechamiento) a un tiempo de relajación estructural constante (ver Fig. 3b). Ambos ejemplos mencionados (TICA y RTV) sugieren que, de hecho, existe una relación entre la forma del proceso estructural y el patrón de enlaces H a alta presión.

Posteriormente, realizamos un análisis exhaustivo de los espectros dieléctricos determinados para TICA desde mediciones isobáricas hasta isotérmicas. En primer lugar, los espectros de pérdida recopilados en diversas condiciones termodinámicas en estado líquido/líquido sobreenfriado se ajustaron a la función Havriliak-Negami (HN) con el término de conductividad (Ec. 2)37:

donde \({\sigma }_{dc}\) es la conductividad de CC, ε0 es la permitividad del vacío, \(\overline{\omega }\) es una frecuencia angular (\(\overline{\omega }\) = 2πf), \({\varepsilon }_{\infty }\) es la permitividad límite de alta frecuencia, Δε es la fuerza de relajación dieléctrica, \({\tau }_{HN}\) es el tiempo de relajación HN, α y γ son los parámetros de forma que representan la amplitud y la asimetría de los picos de relajación dados. Luego, en el panel (a) de la Fig. 4, trazamos los tiempos de relajación α obtenidos \(, {\tau }_{\alpha }\) (primero recalculados a partir de \({\tau }_{HN}\) usando la fórmula dada en la referencia 38) versus temperatura y presión. A continuación, estas dependencias \({\tau }_{\alpha }\) (T, p), que crearon superficies bidimensionales dentro del rango T y p considerado, se analizaron utilizando la expresión de Avramov modificada39 proporcionada en la Información complementaria, SI (ecuación S1). Tenga en cuenta que la precisión de los ajustes de Avramov se ilustra en la figura S1 que presenta las isobaras e isotermas separadas determinadas para TICA junto con los ajustes usando la ecuación S1.

Tiempos de relajación estructural (α) representados en función de T y p para TICA (a). El área verde representa los ajustes de superficie a la ecuación S1. Tg versus p gráfica (b) y la dependencia del parámetro \(s\) de Eq. (5) en función de T y p (c).

Posteriormente, los valores de Tg obtenidos a partir de la siguiente fórmula propuesta por Avramov40:

con los mismos parámetros (\(\Pi\), \(\beta\), \({\alpha }_{0}\), y \({C}_{{p}_{0}}\) ) como los de la ecuación S1 se representaron frente a la presión (ver Fig. 4b). A partir de esta dependencia, estimamos el coeficiente de presión de la temperatura de transición vítrea (dTg/dp), un parámetro que refleja la sensibilidad de la dinámica estructural a la compresión. Su valor en el límite de la presión ambiental (= 163 K/GPa) indica una influencia relativamente fuerte de la presión sobre la relajación α en TICA. Tenga en cuenta que se ha informado un valor similar pero bastante más alto de dTg/dp para RTV (~ 200 K/GPa)32 y algunos fármacos débilmente asociados, como droperidol24, ibuprofeno41 o curcumina42. Es importante destacar que los valores en el rango de 160 a 220 K/GPa superan significativamente los determinados para los otros compuestos de BPM (dTg/dp < 70 K/GPa)20,22, que, de manera similar a TICA, son sistemas con enlaces de hidrógeno fuertes.

Además, hemos decidido verificar si para TICA existe una correlación entre la conductividad de CC, \({\sigma }_{dc}\) (asociada con el transporte de carga y el salto de protones) y los tiempos de relajación α, \( {\tau }_{\alpha }\) (dinámica de reorientación) según la ley de Debye-Stokes-Einstein (DSE):

Debido al hecho de que la relación anterior muy a menudo no se cumple, otra forma de Eq. (4), que se denomina ley DSE fraccionaria (FDSE), se ha aplicado43:

donde \(s\) es el exponente fraccionario que describe la pendiente de dependencia \({\sigma }_{dc}\) frente a \({\tau }_{\alpha }\); ver Fig. S2a,b en el SI). Cabe mencionar que cuando \(s\) ~1, existe un acoplamiento entre \({\sigma }_{dc}\) y \({\tau }_{\alpha }\), mientras que su descenso ( a valores más cercanos a 0) sugiere el aumento del desacoplamiento entre ambas magnitudes. En el panel (c) de la Fig. 4, trazamos los valores de \(s\) (determinados a partir del ajuste lineal de los datos isobáricos e isotérmicos que se muestran en la Fig. S2 en el SI) frente a la presión y la temperatura. Como puede verse, el exponente fraccionario prácticamente no varía con el aumento de p y T. Esta observación experimental podría estar relacionada con el patrón de enlaces H sin cambios a mayor compresión, como se deduce de las investigaciones de FTIR en el PDG de TICA. Como consecuencia, el salto de protones, un factor importante que contribuye a la conductividad de CC general de la muestra, probablemente no se vea afectado por las condiciones termodinámicas aplicadas en nuestros experimentos. Sin embargo, se debe enfatizar que existe un claro desacoplamiento entre \({\sigma }_{dc}\) y la dinámica estructural en la muestra examinada en cada isoterma e isobara investigadas (\(s \approx \mathrm{0,6 }-\mathrm{0,7}\)). Es un resultado esperado ya que tratamos con el líquido con enlaces de hidrógeno, donde el salto de protones contribuye fuertemente a la conductividad de CC medida. Vale la pena señalar que también se informó un desacoplamiento pronunciado entre \({\sigma }_{dc}\) y \({\tau }_{\alpha }\) en el caso de otra API asociada, la curcumina (\ (s\) =0,87 en p = 0,1 MPa)42. Sin embargo, para esta sustancia, el exponente fraccionario, \(s,\) cambió en un rango ligeramente más amplio, de 0,87 a 0,73 y de 0,7 a 0,63 al aumentar p y T, respectivamente. También se encontró un escenario similar para el anhidrosacárido—1,6-anhidro-D-glucosa22. Aquí, el valor de \(s\) varió de 0,95 (p = 0,1 MPa) a 0,68 en p = 255 MPa.

En la etapa posterior, nos enfocamos en caracterizar la influencia de la alta compresión en la dinámica molecular de TICA en estado vítreo. Los espectros de pérdida dieléctrica representativos recopilados en condiciones isobáricas (es decir, en p = 0,1, 170 y 340 MPa) y las temperaturas indicadas por debajo de Tg, así como las condiciones isotérmicas (T = 273 K) y p > pg se ilustran en la Fig. 5. Como se puede ver, en contraste con los datos dieléctricos p ambientales (panel a), que revelaron la presencia de dos modos secundarios etiquetados como β y γ, a p elevado, solo se puede observar un pico de relajación β bien resuelto en el presentado espectros El máximo del proceso γ está fuera de la ventana de frecuencia experimental, lo que sugiere su insensibilidad a los cambios de densidad.

Espectros dieléctricos medidos para TICA a 0,1 MPa (a), 170 MPa (b) y 340 MPa (c) e indicados T < Tg. El panel (d) representa datos isotérmicos (T = 273 K) recopilados en el rango de p 60–340 MPa.

Para obtener tiempos de relajación del proceso secundario (β) en varias condiciones termodinámicas (así como τγ en p = 0.1 MPa), los espectros de pérdida presentados en la Fig. 5 se ajustaron a la fórmula HN, Eq. (2) (en realidad, aplicamos la superposición de dos funciones HN para describir los datos experimentales). Los τβ y τγ obtenidos (p = 0,1 MPa) junto con τα del análisis anterior (Fig. 4a) se han representado frente a Tg/T; véase la Fig. 6. A continuación, estas dependencias (es decir, τβ y τγ frente a Tg/T) se analizaron utilizando la ecuación de Arrhenius para determinar la barrera de activación (Ex) para los modos β y γ:

donde \({\tau }_{\infty }\) es un factor preexponencial y R es una constante de gas. En la Fig. 6 se presentan los valores de Eβ y Eγ estimados con ± 5% de incertidumbre. Como se puede observar, Eβ aumenta al aumentar la compresión (Eβ = 66, 73 y 81 kJ/mol a 0,1 MPa, 170 MPa y 340 MPa, respectivamente). Además, la Eγ obtenida a p ambiente (= 38 kJ/mol) es claramente inferior a la Eβ determinada en las mismas condiciones.

Dependencias de los tiempos de relajación τα, τβ, τγ versus Tg/T para TICA. Las líneas continuas son ajustes de Arrhenius (Ec. 6). En los recuadros, log10τβ representado frente a p, así como \(\Delta {S}_{\beta }\) y \(\Delta {H}_{\beta }\) calculados en condiciones ambientales y de presión elevada desde el Se presenta la ecuación de Eyring (Ec. 8).

A partir de la Fig. 6, también se ve bien que τβ obtenido en p = 0,1, 170, 340 MPa y reescalado con respecto a la Tg, colapsaron casi perfectamente entre sí, formando una curva. Tal comportamiento indica una gran sensibilidad del proceso β a la compresión. Una confirmación adicional de esto es un valor enormemente alto del volumen de activación para esta relajación (\(\Delta {V}_{\beta }\)= 43 cm3/mol), estimado a partir del análisis de datos isotérmicos (dependencias de τβ obtenidas a 273 K versus p (ver el recuadro superior de la Fig. 6) usando la siguiente fórmula:

Tenga en cuenta que se ha informado un \(\Delta V\) ligeramente más bajo para este tipo de proceso secundario para algunos otros compuestos de BPM (p. ej., posaconazol e itraconazol (23 y 35 cm3/mol)44, o fenolftaleína dimetil éter (20–24 cm3/mol)45), así como polímeros (p. ej., tereftalato de polietileno (28–32 cm3/mol)45 y poli-[(fenil glicidil éter)-co-formaldehído, PPGE (15–19 cm3/mol)45 ).

Con base en los hechos anteriores, incluido el alto valor de Eβ, se puede afirmar que el proceso β en el API examinado es una verdadera relajación de Johari-Goldstein (JG) (que se origina a partir de los movimientos locales de todas las moléculas del API)46. A su vez, el proceso γ más rápido con Eγ claramente más bajo tiene un carácter más bien intramolecular: su origen son las reorientaciones de una pequeña parte de la molécula.

También vale la pena agregar que en el caso de TICA, la relación constante τα /τJG−β (datos a 0.1 y 170 MPa) para el mismo τα indica el cumplimiento de la superposición isocronal de estructuras (α)- y secundarias (JG-). β)-tiempos de relajación: regla cuya validez se ha demostrado en la literatura para muchos sistemas de formación de vidrio (incluidos los API) con diferentes tipos de interacciones40,46,47,48.

Finalmente, hemos utilizado la fórmula de Eyring49:

donde kB y h, son, respectivamente, las constantes de Boltzmann y Planck para calcular la entropía y la entalpía de activación del proceso de relajación β en TICA (\(\Delta {S}_{\beta }\) y \(\Delta {H}_{\beta }\), respectivamente), a temperatura ambiente y elevada p. Para este propósito, se ajustaron a la función lineal las dependencias \(\mathrm{ln}\left({\tau }_{\beta }T\right)\) versus 1/T (ver Fig. S3 en el SI). Además, determinamos \(\Delta {S}_{\beta }\) (una medida de la reorganización molecular local inducida por la relajación) desde el punto de intersección con el eje y \(\left[\mathrm{ln} \left(\frac{h}{{k}_{B}}\right)-\left(\frac{\Delta {S}_{\beta }}{R}\right)\right]\), mientras que \(\Delta {H}_{\beta }\), que se identifica con \({E}_{\beta }\) en la ecuación de Arrhenius (Ec. 6), de la pendiente de la línea \( \left[\frac{\Delta {H}_{\beta }}{R}\right]\). Los valores obtenidos de ambos parámetros se presentan en función de la presión en los recuadros de la derecha en la Fig. 6. Como se ilustra, tanto \(\Delta {S}_{\beta }\) como \(\Delta {H}_{\beta } \) (valores comparables a \({E}_{\beta }\) determinados en las mismas condiciones termodinámicas) aumentan al aumentar la compresión. En el contexto de \(\Delta {S}_{\beta }\), el valor positivo de este parámetro significa la cooperatividad intermolecular de la relajación secundaria (β) en TICA, es decir, la correlación de los movimientos moleculares responsables de esta proceso. Es importante destacar que el aumento de \(\Delta {S}_{\beta }\) con p en el caso del fármaco examinado no es significativo (de 105 J/mol⋅K a 0,1 MPa a 108 J/mol⋅K a 340 MPa). Se ha observado un comportamiento similar para algunos polímeros, es decir, PPGE y poli(acetato de vinilo) (PVAc); sin embargo, los valores obtenidos de entropía de activación fueron claramente inferiores (21,3–21,6 J/mol⋅K y 6,2–14,6 J/mol ⋅K para el primer y último sistema, respectivamente)50. A su vez, algunos de nosotros para el modo β en itraconazol y explicado como resultado de algunos cambios en el arreglo molecular especial en la muestra comprimida. Además, también hemos demostrado una clara variación en \(\Delta {S}_{\beta }\) (de 0,6 J/mol⋅K a 0,1 MPa a 78,1 J/mol⋅K a 115 MPa y 27,8 J/mol ⋅K a 160 MPa) para probucol, un API que forma enlaces O–H⋯S débiles a p elevada (que están ausentes en p ambiental)51. En el caso de TICA, el ligero aumento de \(\Delta {S}_{\beta }\) con p no está asociado con los cambios en el patrón de enlaces H debido a la compresión, como se puede deducir del FTIR complementario estudios sobre el vidrio densificado a presión. Se debe suponer que podría estar relacionado con la solvatación de iones (impurezas iónicas en la muestra) alrededor de la molécula TICA. Aquí, vale la pena agregar que este problema fue bien estudiado en el caso del agua, donde la dinámica de reorientación se ve fuertemente afectada por los iones incluso en soluciones fuertemente diluidas52. Además, dependiendo de la fuerza de interacción, los iones alteran o ralentizan la dinámica del agua. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en nuestro sistema la concentración de iones fue marginal ya que la conductividad medida (\({\sigma }_{dc}\)) cambió con la T examinada y p en el rango de 10−10–10−13 S /cm, mientras que en la vecindad de la Tg, era del orden de 10−15 S/cm; véase la Fig. S2 en el SI. Además, lo que es más importante, durante las mediciones dieléctricas, la muestra se encerró en el capacitor, rodeada por un medio inerte (aceite), por lo que la concentración de impurezas se mantuvo constante. En nuestros experimentos, la variación de la conductividad dc estuvo relacionada únicamente con los cambios de movilidad inducidos por las alteraciones de la viscosidad. En base a la información anterior, parece que la solvatación de impurezas iónicas no tiene efecto sobre el valor de la entropía de activación para el proceso β en TICA. Por lo tanto, se puede proponer que la variación observada de este parámetro podría ser el resultado de algunas pequeñas variaciones conformacionales/moleculares de las moléculas API a valores elevados de p.

En este artículo, se aplicaron las técnicas DSC, FTIR y BDS para investigar las propiedades térmicas, la variación en la población de enlaces H, así como la dinámica molecular (en los estados líquido, líquido sobreenfriado y vítreo) a presión ambiental y elevada. en ticagrelor. Curiosamente, nuestras exhaustivas investigaciones dieléctricas HP demostraron una fuerte sensibilidad de la relajación estructural (α) a la compresión (reflejada en un valor alto de dTg/dp = 163 K/GPa parámetro), así como el cumplimiento de la regla TPS (una constante forma del pico α en varias combinaciones de T y p, para el mismo τα). Mediciones adicionales de FTIR en los vidrios ordinarios y densificados a presión de TICA, así como una comparación de los datos obtenidos con los determinados para otro API unido por hidrógeno: RTV indicó que la falta de cambios en el patrón de unión por hidrógeno con compresión es responsable de eso. Además, las mediciones adicionales de BDS realizadas en la sustancia examinada en T < Tg/p > pg revelaron que (1) en condiciones isocronales, existe una relación constante de tiempo de relajación estructural y secundario (tipo β-JG); (2) la entropía de activación para el modo β, ΔSβ, tiene un valor positivo (lo que sugiere la cooperatividad intermolecular de este proceso) y aumenta ligeramente con la compresión, probablemente debido a las pequeñas variaciones conformacionales/moleculares de las moléculas API a valores elevados de p. Nuestros estudios abren una interesante discusión sobre la cuestión de la conexión entre los cambios en el patrón de enlaces H y la forma del proceso de relajación estructural en diversas condiciones termodinámicas, que puede probarse indirectamente mediante el estudio de las propiedades del vidrio densificado a presión.

Ticagrelor (TICA) [nombre IUPAC: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-propilsulfaniltriazolo[ Sigma Aldrich y utilizado sin purificación adicional.

El vidrio ordinario (OG) de TICA se obtuvo fundiendo la muestra cristalina a T = 413 K y enfriando rápidamente el líquido obtenido (método de vitrificación). La preparación del vidrio densificado a presión (PDG) de TICA incluyó, respectivamente, (1) comprimir la muestra hasta p = 400 MPa a T = 385 K; (2) enfriándolo hasta T = 283 K, y (3) liberando la presión. Las mediciones infrarrojas en OG y PDG (y estudios dieléctricos en OG) se realizaron inmediatamente después de su preparación.

Las propiedades térmicas de TICA se examinaron con el uso de un aparato Mettler-Toledo DSC equipado con un sensor cerámico HSS8 con 120 termopares, así como un accesorio de enfriamiento de nitrógeno líquido. El instrumento se calibró para temperatura y entalpía usando estándares de indio y zinc, mientras que para capacidad calorífica (Cp)—usando un disco de zafiro. La muestra cristalina de TICA se colocó en un crisol de aluminio (40 µL) y se selló. A continuación, se calentó por encima de su temperatura de fusión, se apagó (con una velocidad de 20 K/min) y se exploró en un rango T de 170 a 430 K. La velocidad de calentamiento fue igual a 10 K/min. El punto de fusión se determinó como el máximo del pico, mientras que la temperatura de transición vítrea como el punto medio del incremento de la capacidad calorífica.

Las mediciones dieléctricas de TICA se realizaron utilizando un espectrómetro dieléctrico (Novo-Control Alpha, Hundsangen, Alemania) en el rango de frecuencia de 10−1 a 106 Hz a presión atmosférica. La muestra se colocó entre dos electrodos planos de acero inoxidable del condensador (diámetro: 20 mm) con un espacio de 0,1 mm con un espaciador de teflón y se montó en un criostato. Las temperaturas fueron controladas por un Sistema Quatro utilizando un criostato de gas nitrógeno seco con una estabilidad mejor que 0,1 K.

Para los experimentos de BDS a p elevada, se empleó adicionalmente una configuración Unipress de alta presión (Varsovia, Polonia) con un condensador paralelo plano casero especial (diámetro: 20 mm; espacio: 0,081 mm). Aplicamos un delgado espaciador de teflón para mantener una distancia fija entre las placas. Durante la medición, el capacitor de muestra se selló y cubrió cuidadosamente con cinta de teflón para separarlo del aceite de silicona. La presión se midió con un tensiómetro Nova Swiss con una resolución de 1 MPa, mientras que la temperatura se ajustó con una precisión de 0,1 K mediante un circulador de refrigeración y calefacción (HUBER GmbH, Alemania).

Se realizaron mediciones isotérmicas e isobáricas integrales para el API investigado en las siguientes condiciones termodinámicas: en estado líquido sobreenfriado: mediciones isotérmicas: T = 347 K (p = 0,1–120 MPa), T = 381 K (p = 120–300 MPa ), mediciones isobáricas: p = 0,1 MPa (T = 333–363 K), p = 120 MPa (T = 350–383 K), p = 170 MPa (T = 357–381 K); en estado vítreo: medidas isotérmicas: T = 273 K (p = 60–340 MPa), medidas isobáricas: p = 0,1 MPa (T = 173–298 K), p = 170 MPa (T = 273–333 K), p = 340 MPa (T = 273–353 K).

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Esta investigación fue financiada en su totalidad por el Centro Nacional de Ciencias (Polonia), Grant No.: Opus 21 No. 2021/41/B/NZ7/01654. A los efectos del acceso abierto, el autor ha aplicado una licencia pública de derechos de autor de CC-BY a cualquier versión del manuscrito aceptado por el autor (AAM) que surja de este envío.

Instituto de Química, Facultad de Ciencia y Tecnología, Universidad de Silesia en Katowice, Szkolna 9, 40-007, Katowice, Polonia

Paulina Jesionek y Barbara Hachuła

Departamento de Farmacognosia y Fitoquímica, Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Sosnowiec, Universidad Médica de Silesia en Katowice, Jagiellonska 4, 41-200, Sosnowiec, Polonia

Paulina Jesionek y Ewa Kaminska

Departamento de Estadística, Departamento de Análisis Instrumental, Facultad de Ciencias Farmacéuticas en Sosnowiec, Universidad Médica de Silesia en Katowice, Ostrogorska 30, 41-200, Sosnowiec, Polonia

david heczko

Instituto de Física, Facultad de Ciencia y Tecnología, Universidad de Silesia en Katowice, 75 Pulku Piechoty 1, 41-500, Chorzow, Polonia

Kamil Kaminski

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PJ realizó mediciones dieléctricas, su análisis y visualización; DH participó en parte en las mediciones de BDS y análisis de datos; BH realizó experimentos FTIR; KK y EK supervisaron la medición, el análisis de datos y la discusión de los resultados; PJ y EK escribieron y revisaron el artículo.

Correspondencia a Paulina Jesionek o Ewa Kamińska.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Jesionek, P., Heczko, D., Hachuła, B. et al. Estudios de alta presión en estado sobreenfriado y vítreo del ingrediente farmacéutico activo fuertemente asociado: ticagrelor. Informe científico 13, 8890 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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Recibido: 06 Octubre 2022

Aceptado: 23 de mayo de 2023

Publicado: 01 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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